Диуретики

Диуретики — часто используемая в кардиологии группа лекарственных препаратов.

Второе название диуретиков — «мочегонные препараты». Они усиливают выведение с мочой натрия, а вслед за натрием уходит и вода.  Главные точки приложения диуретиков в кардиологии — терапия гипертонической болезни и хронической сердечной недостаточности.

Классификация и механизм действия диуретиков

Диуретики по механизму действия вернее назвать салуретиками, потому что они усиливают выведение не непосредственно воды, а натрия. А вода уходит уже вслед за натрием. Причем классические диуретики выводят воду как из тканей (отёк) и полостей (асцит, гидроторакс, гидроперикард), так и из сосудистого русла, что не всегда хорошо.

Точкой приложения работы диуретика является почка.

Единица микроскопического строения почки, где выполняется работа почки по очищению крови и формированию мочи — нефрон.

Нефрон – структура, состоящая из «клубочка» микрососудов — капилляров, окружающей его капсулы и извитых канальцев.

Рисунок 1 – строение нефрона.

Рисунок 2 – клубочек и капсула.

Клубочек окружен двухслойной «капсулой». К наружной стенке капилляров обращены особые клетки подоциты. Между ножками этих клеток есть поры, через которые и фильтруется жидкая часть крови, ионы и мелкие молекулы. Эта отфильтрованная жидкая часть крови оказывается внутри капсулы, между ее внутренним и наружным листками. Но там содержится слишком много ценных для организма веществ, необходимо отфильтровать обратно.

Для этого эта «первичная моча» поступает в почечные канальцы, которые состоят из нескольких отделов. Где все ценное должно отфильтроваться обратно в кровь, это называется реабсорбция, а оставшееся станет мочой и поступит от почки по мочеточникам в мочевой пузырь.

Процесс реабсорбции — проникновения натрия через стенку канальцев происходит благодаря специальным натриевым каналам в клетках стенки канальцев.

Каждый из основных сегментов почечных канальцев имеет один или несколько уникальных механизмов входа натрия, и способность блокировать конкретный механизм объясняет сегмент нефрона, на который действуют различные классы диуретиков.

А от уровня воздействия будет зависеть особенность действия препарата.

В зависимости от того, на какую часть канальцевой системы нефрона действует препарат, диуретики делят на 4 группы:
1️. Проксимальные канальцы — Ацетазоламид, Маннит

Эффективность этой группы препаратов снижена тем, что большая доля выводимого ими натрия и воды всасывается обратно в нижележащих отделах. Основным показанием к применению Ацетазоламида в качестве мочегонного средства являются пациенты с отечностью и алкалозом («защелачиванием»), потому что он «закисляет» среду.

2️. Петля Генле — Петлевые диуретики: Фуросемид, Торасемид, Буметанид (не зарегистрирован в Российской Федерации), Этакриновая кислота.

Могут привести к выделению от 20 до 25 процентов от отфильтрованного натрия, это обуславливает самый сильный мочегонный эффект в сравнении с другими классами диуретиков.

3️. Дистальные канальцы — Тиазидные: Гидрохлортиазид (ГХТ), и Тиазидоподобные диуретики: Индапамид, Хорталидон.

Они при введении в максимальной дозе подавляют обратное всасывание натрия не более чем на 3-5%. Кроме того, чистый диурез может быть частично ограничен повышенной реабсорбцией в соединительном канальце и кортикальном собирательном канале. Эти характеристики делают тиазиды менее полезными при лечении отечных состояний (если их не вводить в сочетании с петлевым диуретиком при резистентном отеке), но являются плюсом при терапии гипертонической болезни, когда заметная потеря жидкости не является необходимой.

4️. Собирательные трубочки — Калийсберегающие диуретики:

Блокирование всасывания натрия в области собирательных трубочек может привести к повышению уровня калия в крови. Калийсберегающие диуретики обладают относительно слабой натрийуретической активностью, что приводит к максимальному выведению только 1–2% натрия. Таким образом, они, в основном, используются в сочетании с петлевым или тиазидным диуретиком, иногда для дополнительной экскреции натрия, но чаще для уменьшения степени потери калия.

Антогонисты минералкортикоидов — Спиронолактон и Эплеренон

Блокируют только натриевые рецепторы, без влияния на минералкортикоиды: Амилорид (не зарегистрирован в Российской Федерации), Триамтерен

➕ Группу препаратов блокаторов SGLT2 тоже можно отнести к диуретикам, но это уже совсем другая история.

Таким образом, диуретики увеличивают выведение натрия с мочой, а следом за натрием усиленно выходит вода.

Эффективность диуретика зависит от места его действия, продолжительности использования и потребления соли с пищей. Диуретический ответ на данную дозу недолговечен, поскольку быстро устанавливается новое устойчивое состояние, в котором потребление и потери натрия снова равны, но внеклеточный объем упал из-за начального периода потери натрия.

Поскольку новое устойчивое состояние быстро устанавливается у стабильных пациентов, осложнения на фоне потери жидкости и электролитов, связанные с дозой петлевых диуретиков, обычно возникают в течение первых четырех недель терапии.

Влияние диуретиков на другие электролиты, помимо натрия:

Как мы уже поняли, главной точкой приложения в работе диуретиков будут ионы натрия. Теперь о других важных электролитах.

Калий.
1) Петлевые диуретики снижают уровень калия
2) Тиазидные диуретики снижают уровень калия
3) Калийсберегающие диуретики повышают уровень калия

Кальций.
1) Петлевые диуретики снижают кальций крови, усиливают выведение кальция с мочой.
Потенциальная проблема заключается в том, что кальциурический ответ на петлевые диуретики может привести к образованию камней в почках и/или нефрокальцинозу.
2) Тиазидные и тиазидоподобные диуретики увеличивают обратный захват кальция. Снижение выведения кальция может быть полезно при лечении рецидивирующих камней в почках из-за гиперкальциурии. Но делает тиазидные и тиазидоподобные диуретики не препаратами выбора при гиперкальциемии.
3) Минералкортикоиды увеличивают кальций крови.
4) Амилорид увеличивает кальций крови, снижает выведение с мочой.
5) Маннит и Ацетазоламид снижают кальций крови, увеличивают выделение с мочой.

Магний.
Легкое истощение запасов магния является обычным явлением после терапии петлевыми или тиазидными диуретиками, и эти препараты иногда вызывают гипомагниемию. Однако, у пациентов, принимающих диуретики, концентрация магния в сыворотке часто остается в пределах или около нормального диапазона, возможно, потому что большая часть потерь происходит из клеток.

Показания к применению диуретиков

Диуретики имеют следующие показания:

• Лечение гипертонической болезни
• Лечение задержки жидкости при хронической сердечной недостаточности, циррозе печени, почечной недостаточности
• В терапии отёка легких
• При отеке головного мозга (Маннит)
• При лечении алкалоза (Диакарб)
• Гиперальдостеронизм (Спиронолактон, Эплеренон)

Особенности применения диуретиков для лечения гипертонической болезни

Диуретики относятся к препаратам первой линии терапии гипертонической болезни:

• Перед назначением диуретика врачу необходимо оценить скорость клубочковой фильтрации (СКФ) у пациента. Наиболее простой метод — по формуле CKP-EPI с учетом уровня креатинина крови, возраста и пола пациента. При СКФ более 30 мл/мин/1,73м² предпочтение отдается Тиазидным диуретикам. Если СКФ менее 30 мл/мин/1,73м², то преимущество у Петлевых диуретиков. По инструкции при СКФ менее 30 мл/мин/1,73м² возможно применять Индапамид с осторожностью. Гидрохлортиазид и Хлорталидон — в такой ситуации противопоказаны.
• Индапамид и Хлорталидон положительно влияют на прогноз. Поэтому они — препараты выбора. Эффективнее работают в низких дозах, чем Гидрохлортиазид.
• Индапамид меньше всего оказывает отрицательное влияние на обмен веществ, а также расширяет сосуды, и препятствует избыточному росту соединительной ткани. Но тормозит активность калиевых каналов клеток сердца, а значит может удлинять QT и повышать вероятность желудочковых нарушений ритма, если он превышает норму.
• У Гидрохлортиазида нет доказанного влияния на прогноз, зато есть накопительный эффект в виде повышения риска рака кожи и губ. Значит «нет» — длительному непрерывному приему (до 2-х лет у пожилых и до 5 у молодых), да — солнцезащитным кремам при применении. Не стоит назначать после 65 лет, при СД, высоком риске СД.
• Петлевой диуретик Торасемид в дозировке до 5 мг обладает преимущественно гипотензивным, а не диуретическим эффектом. Он тормозит выработку альдостерона и не обладает проаритмогенным действием. Гипокалиемия не характерна.
• Если есть много соли, то гипотензивный эффект снижается вплоть до отсутствия.
• Монотерапия диуретиками — плохой вариант, организм в такой ситуации быстро выходит из-под их эффекта.
• Диуретики могут вызвать гипокалиемию, поэтому оптимально сочетание с препаратами, задерживающими калий. Особенно это важно для пациентов с сахарным диабетом или высоким риском его развития.
• При резистентной гипертонии (когда давление не нормализуется на фоне терапии максимальными или максимально переносимыми дозировками блокатора ренин-ангиотензин-альдостероновой системы+ блокатора кальциевых каналов+диуретика) возможно дополнить терапию антагонистами Минералкортикоидов в дозировке 25–50 мг.
• Основной гипотензивный эффект диуретиков можно оценивать через неделю от старта терапии. Но в течение 12 недель после старта он ещё может нарастать.
• Гидрохлортиазид действует 6–12 часов, Индапамид 14–18, Хлорталидон аж 40–72 часа.
• Перед стартом терапии необходим контроль креатинина, мочевой кислоты, мочевины, натрия, калия, глюкозы, липидного профиля.

Особенности применения диуретиков для лечения хронической сердечной недостаточности

Препараты выбора для лечения задержки жидкости при хронической сердечной недостаточности (ХСН) — петлевые диуретики.

• Петлевые диуретики при ХСН относятся к преимущественно симптоматической терапии. То есть они улучшают самочувствие, не влияя непосредственно на прогноз. Однако, чем реже человек вынужден ложиться в больницу с декомпенсацией ХСН, тем лучше его перспективы.
• Часть пациентов с ХСН нуждаются в непрерывной терапии петлевыми диуретиками, часть может принимать их периодами при появлении признаков застоя жидкости. Однако схемы с приемом диуретиков через день не правомочны.
• Первый признак задержки жидкости у пациента с ХСН — немотивированное увеличение массы тела более чем на 1 кг за сутки, или более чем на 2 кг. Поэтому необходимо ежедневно взвешиваться примерно в одно и то же время, в одной и той же одежде, натощак, желательно после посещения туалета.
• Дальнейшие проявления перегрузки объемом у пациентов с ХСН — это появление одышки, отеков (в первую очередь отекают нижние конечности) увеличение в объеме живота.
• При немотивированном увеличении массы тела или появлении хотя бы одного из вышеперечисленных признаков, пациент должен обратиться к своему лечащему врачу для назначения/коррекции дозировки диуретика.
• Для терапии декомпенсации ХСН, препаратом выбора чаще всего является Фуросемид. В момент выраженной декомпенсации предпочтителен внутривенный путь введения, может вводиться как струйно, так и через инфузомат. В зависимости от дозировки и исходного уровня артериального давления. Также может применяться внутримышечно и в таблетированной форме. Однако Торасемид также может применяться в такой ситуации.
• Для постоянной профилактики задержки жидкости препарат выбора — Торасемид. Оптимален для улучшения качества жизни Торасемид замедленного высвобождения.
• Калийсберегающие диуретики — Верошпирон и Эплеренон редко используются как препараты для борьбы с объёмной перегрузкой у пациентов с ХСН, зато обладают положительным влиянием на прогноз при ХСН со сниженной и промежуточной фракцией выброса левого желудочка сердца.
• Прием Калийсберегающих диуретиков должен сопровождаться тщательным мониторингом уровня креатинина, СКФ (при СКФ менее 30 мл/мин/1,73м² (по инструкции ряда препаратов — менее 10 мл/мин/1,73м²) не показаны) и уровня калия. При повышении на фоне терапии креатина более 221 мкмоль/л требуется снижение дозировки, более 310 мкмоль/л – отмена. При повышении Калия более 5 ммоль/л требуется снижение дозировки, более 6 ммоль/л — незамедлительная отмена препарата.
• При рефрактерной ХСН, когда несмотря на терапию симптомы задержки жидкости не уходят — возможно подключение Тиазидных/Тиазидоподобных диуретиков. Ацетазоламида.
• Таким образом, у одного пациента может в терапии одновременно присутствовать несколько диуретических препаратов, но только если все они из разных групп.
• У стабильных пациентов, получающих стабильный режим диуретиков, жидкостные и электролитные осложнения диуретической терапии (например, истощение объема, гипокалиемия петлевыми диуретиками и гиперкалиемия спиронолактоном) завершаются через две-три недели.
• Избыток соли в питании, прием нестероидных противовоспалительных препаратов снижает эффективность диуретиков.

Побочные эффекты диуретиков

Основные побочные эффекты петлевых диуретиков:

1) Снижение калия крови
2) Избыточное снижение натрия крови
3) Снижение магния крови
4) Снижения кальция крови
5) Увеличение кальция мочи и формирование камней в почках
6) Сдвиг кислотно-щелочного равновесия в организме в сторону защелачивания
7) Избыточное выведение жидкости. Избыточное снижение артериального давления
8) Повышение креатинина, мочевины крови
9) Повышение мочевой кислоты в крови — риск подагры и повышение сердечно-сосудистых рисков
10) Гиперчувствительность, особенно у тех пациентов, у кого есть реакция на другие сульфаниламиды
11) Ототоксичность

Контроль креатина, мочевины, мочевой кислоты Na, К до старта терапии. При низких/средних дозировках контроль креатина, мочевины Na, Ка через сутки от старта терапии (в идеале), затем через 1–2 недели, далее 1 раз в 6–12 месяцев и дополнительно при острых заболеваниях, операциях, травмах и т.д.
При высоких дозировках, сниженной ХБП 3–4 в отношении контроля решается индивидуально, также может потребоваться контроль кислотно-щелочного равновесия в организме.

Основные побочные эффекты Тиазидных и Тиазидоподобных диуретиков:

1) Снижение калия крови
2) Избыточное снижение натрия крови
3) Снижение магния крови
4) Повышение кальция крови
5) Сдвиг кислотно-щелочного равновесия в организме в сторону защелачивания
6) Избыточное выведение жидкости. Избыточное снижение артериального давления
7) Повышение креатинина, мочевины крови
8) Повышение мочевой кислоты в крови — риск подагры и повышение сердечно-сосудистых рисков
9) Влияние на липидный (повышение ЛПНП) и углеводный обмен (повышение глюкозы) (более выражено у ГХТ)
10) Редко бессонница и эректильная дисфункция
11) ГХТ рак кожи и губ

Контроль креатина, мочевины, мочевой кислоты, Na, К до старта терапии, далее через 1–2 недели от старта терапии, далее 1 раз в 6–12 месяцев. При СКФ менее 60, острых заболеваниях, операциях, травмах и т.д. контроль нужен чаще.

Основные побочные эффекты антагонистов минералкортикоидов:

1) Повышение калия крови
2) Избыточное снижение натрия крови
3) Увеличение груди у мужчин
4) Сбой менструального цикла, болезненность молочных желёз у женщин
5) Увеличение кальция крови
6) Избыточное снижение артериального давления
7) Повышение креатинина, мочевины крови
8) Головные боли, головокружения, усталость
9) Снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея

Контроль Калия, креатинина до старта терапии, далее через 1, 4, 8, 12 недель от старта, далее через 6, 9, 12 месяцев, далее раз в полгода.

Противопоказания к диуретикам

Основные противопоказания к петлевым диуретикам:

1) Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.
2) Аллергия на сульфонамиды (сульфаниламидные противомикробные средства или препараты сульфонилмочевины).
3) Почечная недостаточность с анурией.
4) Печеночная кома и прекома.
5) Выраженная гипокалиемия.
6) Выраженная гипонатриемия.
7) Гиповолемия (с артериальной гипотензией или без неё).
8) Резко выраженные нарушения оттока мочи.
9) Гликозидная интоксикация.
10) Острый гломерулонефрит.
11) Декомпенсированный аортальный и митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия.
12) Повышение центрального венозного давления (свыше 10 мм рт.ст.).
13) Гиперурикемия (в инструкции некоторых дженериков указания на неё отсутствуют).
14) Непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.
15) Период лактации (возможно назначение офф-лэйбл, решается индивидуально с врачом).
16) Возраст до 18 лет (возможно назначение офф-лэйбл, решается индивидуально с врачом).

С осторожностью: артериальная гипотензия, стенозирующий атеросклероз церебральных артерий, гипопротеинемия, нарушения оттока мочи (доброкачественная гиперплазия предстательной железы, сужение мочеиспускательного канала или гидронефроз), желудочковая аритмия в анамнезе, острый инфаркт миокарда (увеличение риска развития кардиогенного шока), диарея, панкреатит.

Основные противопоказания к тиазидным диуретикам:

1) Повышенная чувствительность к препарату.
2) Анурия.
3) Тяжелая почечная (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин, кроме Индапамида) или печеночная недостаточность.
4) Трудноконтролируемый сахарный диабет.
5) Болезнь Аддисона.
6) Рефрактерная гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия.
7) Гиперурикемия (в инструкции некоторых дженериков указания на неё отсутствуют).
8) Гиперкалиемия.

Основные противопоказания к минералкортикоидам:

1) Повышенная чувствительность к какому-либо из компонентов препарата.
2) Непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.
3) Болезнь Аддисона.
4) Гиперкалиемия.
5) Гипонатриемия.
6) Тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 10 мл/мин).
7) Анурия.
8) Беременность.
9) Период кормления грудью.
10) Детский возраст (возможно назначение офф-лэйбл, решается индивидуально с врачом).